乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤，研究发现20%~30%乳腺癌患者中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性，该类型乳腺癌恶性程度高，侵袭性强，预后差［1, 2］。随着分子生物学的快速发展，抗肿瘤的研究逐渐转向靶向治疗时代，抗HER2靶向药物能有效降低这种类型乳腺癌患者复发和转移的风险，延长其生存率，改善预后［3, 4, 5］。随着越来越多的新型靶向抗乳腺肿瘤药物陆续在国内上市，对医护人员临床操作技能有了更高的要求。对于医护人员需要精准把握静脉输注的靶向药物的适应证，熟练掌握药物的剂量、浓度、配制、贮藏、给药方法和用药的时间等操作流程，做到按时、准确给药。给药同时，医护人员还需要对患者进行药物健康宣教，告知患者治疗期间注意事项及不良反应的应对，为患者提供及时、安全、有效的护理与健康指导。因此，为了更好地规范靶向药物的静脉输注管理，使更多患者获益，中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会专家组成员以曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（帕捷特）、恩美曲妥珠单抗（赫赛莱）3种靶向药物为例，讨论起草了《乳腺癌靶向药物静脉输注规范专家共识》，旨在规范相关医院的医护人员乳腺癌靶向药物输注的操作标准，为乳腺癌靶向药物的输注管理提供参考。
HER2阳性乳腺癌侵袭性强，容易复发转移，预后差，一度困扰着广大医生和患者。曲妥珠单抗的问世，改变了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进程，给患者治愈带来了希望。2002年9月，曲妥珠单抗在中国上市，其显著降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发风险，成为国内乳腺癌靶向治疗的一线药物。2018年12月，帕妥珠单抗在中国上市，赫帕双靶全面阻断HER2，开启了乳腺癌靶向药物辅助治疗的新标准。然而，新辅助治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗后，仍有部分患者未达到病理完全缓解（PCR），而这些新辅助治疗后未达到PCR的患者5年内复发风险显著高于PCR患者。2013年2月，恩美曲妥珠单抗在美国上市，是全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体偶联药物（ADC），用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。恩美曲妥珠单抗可以使HER2阳性患者手术后的复发或者死亡风险下降50%［6］。2020年1月，恩美曲妥珠单抗作为国内第一个ADC获批上市，给未达到PCR的这部分患者带来了希望。
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗3种靶向药物在HER2阳性乳腺癌患者治疗中起着至关重要的作用。帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的上市，预示着HER2治疗靶向药物的升阶演进，为HER2阳性乳腺癌患者的全程治疗提供了更多的选择和保障，但是，新药的上市，对医护人员的药物输注操作规范也有了新的要求。由于地区差异及药物的可及性，许多医院还未可及，国内缺乏靶向药物的规范管理经验，国外也少有相关的文献报道，因此，本文以这3种药物为例，就靶向药物使用标准操作流程（SOP）、用药前护理评估、药物配制及保存、输注注意事项、不良反应的观察、药物健康宣教等内容进行编写，以期为广大医护人员提供参考，最大限度发挥药物疗效。
1.靶向药物的配置、输注（图1）。
（1）获得医嘱：①病房：取药护士药房取药，贴标识，按输注医嘱摆放药液，通知责任护士；中心配药药师审核备药，打印标签，将药物、标签、贴签摆药、查看冰箱温度。②责任护士评估患者：除按输液评估内容外，还要评估第几次用药。
（2）责任护士自配配置：①责任护士核对，准备物品，查看物品、药品有效期（余药查看开启日期）、冰箱温度。②溶解（水剂药液无需）：消毒瓶塞，20 ml注射器抽吸溶解液，沿瓶壁溶解药物，轻摇药瓶，检查药物完全溶解。③按剂量抽吸药物（双人核对），沿壁加入0.9%氯化钠中，轻轻摇匀即可。④贴输液标签，执行单双人签字。
（3）静脉药物配置中心（PIVAS）配置SOP［7］：①配液护士按照PIVAS要求穿防护服，洁净台上配药；②检查核对药物及物品有效期（按照查对制度执行，余药查看开启日期）；③开启药物，消毒瓶塞，20 ml注射器抽吸溶解液，沿壁注入，溶解药物，轻摇药瓶，检查药物完全溶解；④按剂量抽吸药液加入0.9%氯化钠中，轻轻摇匀；⑤输液成品核对、包装、分病区放置于密闭容器内锁闭；⑥专人送至病房，开锁、护士核对、签收、输注。
（4）靶向药物输注（遵循静脉输液流程）：①评估患者并告知注意事项，急性反应的敏感症状，如寒战、发热、皮肤瘙痒、呼吸困难等症状；②根据药物选择输液装置；③将药物配好，携药物到床旁；④使用腕带核对患者信息、药物信息；⑤选择血管、消毒、穿刺（按留置针穿刺流程进行）、核对；⑥生理盐水建立静脉通路，预处理30 min后，输注靶向药物；⑦首次输注，给予心电监护；⑧调节滴速：根据评估结果调节；⑨核对、观察患者反应。
2.急性反应应急预案：药物输注过程中，如果患者发生输注反应，应采取以下应急预案：（1）患者自我感知到最容易发现的反应，告知护士或护士巡视中询问/观察发现；（2）立即关闭输液器，呼叫其他医务人员协助；（3）回抽留置针内的药液，更换0.9%氯化钠，主班护士协助将余药送回药疗室保管；（4）做好抢救准备，遵医嘱用药，观察患者，寒战患者注意保暖，监测体温；（5）详细记录：抢救过程、生命体征、开始及结束时间等；（6）做好复输准备，反应严重的禁止复输；（7）丢弃的药物按余药处理流程进行（图2）。
1.药物配置：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗等药物配置前，均需双人核对医嘱、查看药品名称和有效期，按照医嘱，使用合适的注射器抽吸出所需溶液的体积，不得与其他药物混合或使用其他药物稀释。注射用药物在输注前进行外观检查，确保药物溶液无微粒物质或者变色。曲妥珠单抗若为余药，需查看开启日期［8］，超过28 d应丢弃。（1）曲妥珠单抗注射液配置［8, 9, 10］：抽取20 ml专用溶媒注入曲妥珠单抗粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，避免产生过多泡沫，请勿剧烈震荡；应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌证；注射用水也可以用于单剂量输液准备。余药稀释：先使用；查对制度执行：除三查九对外，还要检查余药储存的温度、首次配置的时间、颜色、有无冰冻、瓶塞有无漏气、沉淀。（2）帕妥珠单抗注射液配置［11］：西林瓶中抽出14 ml帕妥珠单抗浓缩液，沿壁注入250 ml 0.9%氯化钠PVC或非PVC聚烯烃输液袋中稀释，请勿振摇，避免起泡。配置好药液，应立即输注。（3）恩美曲妥珠单抗注射液配置［12］：5 ml无菌注射用水缓慢注入100 mg的恩美曲妥珠单抗注射液西林瓶中，或将8 ml无菌注射用水注入160 mg的恩美曲妥珠单抗注射液西林瓶中，轻轻旋转西林瓶直至药物完全溶解，切勿用力摇晃，避免产生过多泡沫。从西林瓶中取出适量的溶液，然后将其添加到含有250 ml 0.45%氯化钠或0.9% 氯化钠的输液袋中。
恩美曲妥珠单抗输注装置使用0.9%氯化钠进行输注，则需要0.2或 0.22 μm的管内聚醚砜（PES）滤器的输液器［12］。
2.药物用法、用量：（1）曲妥珠单抗［13, 14］：每周给药方案，初始负荷剂量为4 mg/kg，维持剂量2 mg/kg。首次静脉滴注>90 min，以后静脉滴注>30 min［8, 9］。3周给药方案，初始负荷剂量为8 mg/kg，维持剂量6 mg/kg，每3周给药1次。首次静脉滴注>180 min，以后静脉滴注>120 min［9］。（2）帕妥珠单抗：帕妥珠单抗的规格为420 mg （14 ml）/瓶，护理人员在核对药物剂量时要了解帕妥珠单抗采用固定剂量给药，其推荐起始剂量为840 mg，60 min内静脉输注完毕，此后每3周给药1次，给药剂量为420 mg，30~60 min内静脉输注完毕［11］。护理人员要特别注意了解患者的治疗疗程，从而进一步核对患者的给药剂量［15］。（3）恩美曲妥珠单抗：推荐剂量为3.6 mg/kg，每3周1次，持续用药14个周期［12］。首次给药：首次静脉滴注>90 min，随后输注如以前输注耐受良好，可缩短至30 min滴完。
3. 用药前护理评估：用药前，需对以下各项指标进行评估：（1）评估患者体重，核对医嘱中的药物剂量；（2）评估患者主观意识和身体情况，包括患者意识状态、生命体征、对治疗的接受程度以及合作程度等；（3）评估患者药物过敏史，曲妥珠单抗需要询问酒精过敏史；（4）核实检查结果及报告：核实患者超声心动检查、左心室射血分数（LVEF）、实验室检查结果及病理免疫组化报告，再次确认患者病理结果中HER2的状态［13］。（5）用药前评估患者的静脉通路是否通畅［16］。
4.药物的保存：未开封时均应放置于2~8 ℃冷藏室中进行保存［9，11, 12］。曲妥珠单抗［8, 9］ 用配套提供的含防腐剂稀释液溶解后在2~8 ℃可稳定保存28 d。苯甲醇过敏患者，应用无菌注射用水复溶。复溶后的溶液应被立即使用，弃去未使用部分。稀释溶剂与冻干粉混合后的溶液，可书写配置日期；帕妥珠单抗不含抗菌防腐剂，必须确保已制备输液的无菌性，一旦制备好输液，应立即输注，若未立即使用可存放在2~8 ℃下不超过24 h；恩美曲妥珠单抗在2~8 ℃下贮藏复溶的溶液，24 h后丢弃未使用的溶液。
5.药物输注注意事项：（1）输注顺序：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗必须序贯给药，但两者可按任意顺序给药；对于接受紫杉类药物治疗的患者，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗给药应先于紫杉类药物；对于接受蒽环类药物治疗的患者，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。（2）密切观察：首次输注药物时，需给予心电监护，并定时巡视患者输液情况，严密观察患者输液反应，主动询问患者自我感受。首次给药后观察患者90 min内有无发热、寒战或其他输液相关反应，如患者出现输注相关症状，应按照急性反应应急预案流程处理，减慢输注速率或中断给药，出现危及生命的输液反应时，应终止治疗。（3）血管通路的选择：3种药物均可通过外周留置针、中心静脉导管等通路进行输注，输注前，需抽回血，判断血管是否通畅［16］。
1. 常规不良反应：以下总结的常规不良反应在关键临床试验中以及临床应用中3种药物均出现频率较高的不良反应。（1） 输液相关反应：首次输注时可能会发生输液相关的反应［17］，表现为以下一种或多种症状，如潮红、寒战、发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛和心动过速。出现的症状大部分在输液终止后数小时至1 d内痊愈［12］。在首次输注起始时，输液速度易慢，然后酌情加快输液速度至正常。（2）急性过敏反应：患者出现面部潮红、支气管痉挛带来的呼吸困难及窘迫、低血压、心动过速、血氧饱和度下降、室上性快速性心律失常和荨麻疹等［8，18］状况，应立即停止输注，更换生理盐水，遵医嘱用药，给予心电监护密切观察患者生命体征及病情变化，做好详细的抢救记录。寒战患者应注意保暖；体温高可给予物理降温，并监测体温变化；同时做好复输准备，反应严重的禁止复输；丢弃的药物按余药处理流程进行处理［9］。（3）白细胞或中性粒细胞减少：通常在与化学治疗同时应用时出现。患者血常规监测异常，表现为乏力、发热、食欲减退［18］。（4）胃肠道反应：患者出现恶心、呕吐、腹泻、便秘等表现［8，18, 19, 20, 21］。护士应做好健康宣教，指导患者做好饮食调整，建议少量多餐进食和饮水，出现严重腹泻时应及时就医，同时做好肛周护理。（5）关节痛或肌肉痛：患者主诉关节部位僵硬及疼痛［18］。护士应做好运动指导，告知活动时注意事项，必要时遵医嘱服用止痛药物，做好服药指导。（6）皮疹：皮疹发生率较为常见，有研究显示帕妥珠单抗治疗乳腺癌患者的皮疹发生率为24.2%，而皮疹在双靶抗HER2联合化疗组中也更为常见，差异有统计学意义。大多数事件的严重程度为1级或2级，发生在前两个周期［22, 23］。
2.特别关注的不良反应：用药过程中，还需要特别关注每种靶向药物在临床中出现的特有不良反应［24, 25, 26, 27, 28, 29, 30］。例如：输液部位渗漏、血液系统不良反应、心脏毒性等。常见血液系统不良反应包括贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症等［18］。抗HER2靶向药物中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗患者的血液学毒性较为少见，3级以上的血液学不良反应发生率均<1%，但与化疗联合时发生率升高［31, 32］。（1）输液部位渗漏：输注恩美曲妥珠单抗期间，如出现输液部位渗漏，患者局部会出现肿胀、发红，主诉疼痛或肿胀感觉［18］。护士应在输注过程中严密观察局部表现和主诉，一旦出现外渗应立即停止输液，拔除输液装置，根据外渗程度选择热敷、涂抹喜疗妥等措施进行处理［16］。（2）血小板减少：恩美曲妥珠单抗最为常见的则为血小板减少症。输注恩美曲妥珠单抗期间，患者大多数会发生血小板降低事件。建议在每次给药之前监测血小板计数。若血小板计数降低达到≥3 级（<50 000/mm3），应暂停本品给药，直至血小板计数恢复至1 级（≥75 000/mm3）［12］。密切观察患者皮肤、黏膜有无出血点、瘀斑、血肿；观察鼻腔、牙龈是否有出血；询问患者是否有血便、血尿；观察呕吐物及排泄物的性质；月经来潮的患者要关注月经量变化；观察患者有无颅内出血征兆，如出现昏迷，心跳、血压、呼吸不稳，或恶心、呕吐、腹泻等。（3）心脏毒性：曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病和心源性死亡，也可引起有症状的LVEF降低；曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）或无症状心功能不全的风险增加［24, 25］。这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者。心功能不全可能从中度到重度并与死亡事件相关。心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者需慎用。
1.用药周期：向患者进行上述用药周期及使用时间的宣教，嘱咐患者按期入院治疗。
2.治疗方案：（1）早期乳腺癌：用于术前新辅助治疗时，建议患者接受6~8个周期曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的新辅助治疗，具体取决于和化疗联合治疗所选的方案；临床常用方案为：① 4周期蒽环药物+环磷酰胺，序贯4周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类；② 6周期多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；对于既往接受新辅助治疗且术后无残存病灶的患者，在辅助治疗时应继续接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗，以完成1年的治疗疗程；对于既往接受新辅助治疗且术后仍存在残存病灶的患者，应接受恩美曲妥珠单抗的辅助强化治疗14周期；对于未接受新辅助治疗，且伴高复发风险因素的患者，术后辅助治疗应选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗方案，每3周1次治疗，持续用药1年（最多18个周期）或至疾病复发或发生无法耐受的毒性。（2）转移性乳腺癌：一线治疗：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和紫杉类药物联合使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。治疗期间医师出于临床治疗需求停止紫杉类药物治疗，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合治疗仍可继续。
二线治疗：恩美曲妥珠单抗作为单药，适用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。患者应有以下任一情况：（A）一线接受以曲妥珠单抗为基础的治疗后出现疾病进展。（B）辅助治疗期间复发或结束辅助治疗标准疗程12个月内出现疾病复发。
3.不良反应观察：做好健康教育，与患者一起观察不良反应的发生。在用药过程中，如出现发热、寒战、头痛、呼吸困难或心脏不适等情况，应及时告知医务人员，并记录发生的时间和持续强度，同时做出相应的处理；在出院后若出现严重呕吐、腹泻、骨髓抑制或其他问题，也应及时返院就诊。（1）血小板减少情况：用药期间如出现血小板减少情况，应注意休息，避免剧烈活动及碰伤，平时应穿着稍微宽大的衣服，保护皮肤完整性和清洁卫生；进食软食，避免吃粗硬的食物，预防胃肠道出血；建议用软毛牙刷刷牙，避免挤压鼻子、掏鼻孔；禁止热敷［33］；每次用药前必须复查血常规，用药间歇期酌情增加血常规的监测频率，如每周监测；如发生出血，包括瘀斑、淤点，或血小板计数恢复缓慢，请及时联系医生，且必要时需转诊至血液科［18］。（2）心脏毒性情况：心脏毒性通常表现为左心功能不全如LVEF下降、心律不齐、心肌病变、高血压等，严重时可发生CHF，甚至心脏性死亡。治疗前充分评估病史、体格检查、心电图、超声心动图、放射性核素血管扫描；治疗中每3个月复查LVEF；治疗后2年内每6个月复测LVEF。护士在每次输注前询问患者有无不适表现，如果一旦出现，应及时告知医生，参考心脏监测指数考虑治疗是否进行。（3）恶心、呕吐情况：建议少量多餐进食，如每天6~8次加餐或小份餐；食物干湿分离，饭后不要立即平卧；安排好服药和进食的时间；呕吐期间，鼓励坚持饮水、果汁、清肉汤等，避免带气饮料；避免食用不宜消化的食物，少油腻、产气食物，如油炸食品、肥肉等。
靶向药物治疗对乳腺癌HER2分型患者至关重要，近年来不断研发创新的靶向药物及治疗方案，显著提高了这类患者的生存质量和生存率。但是，随着靶向药物在乳腺癌治疗中的应用日益广泛，其相关的用药操作标准和流程却没有得到相应的规范，国内缺乏靶向药静脉输注规范和使用SOP安全管理经验，尤其是上新的新药，更需要护理人员正确、熟练掌握用药的方式、方法，以避免操作不规范导致的患者不良反应加剧。本文中，中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会尽可能详尽地就曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗3种靶向药物的静脉输注规范进行总结、归纳，希望能够为国内医护人员在靶向药物输注方面提供标准化的指导和建议，真正做到按时、准确给药，保证药物的充分作用，达到真正的治疗目的，使患者从中获益。
执笔者：黄利虹（解放军总医院第一医学中心普外科）
参与编写及讨论专家组成员（按姓氏拼音排序）：方群英（中国科学院大学附属肿瘤医院 浙江省肿瘤医院）；甘泉（解放军总医院第一医学中心）；郭丝锦（空军军医大学第一附属医院） ；郭凌云（山西省肿瘤医院）；郭洪霞（解放军总医院第一医学中心）；黄利虹（解放军总医院第一医学中心）；姜萍岚（中南大学湘雅医院）；李倩（中山大学孙逸仙纪念医院）；李丽莉（中国医科大学附属第一医院）；刘飞（北京大学第一医院）；梅志红（中国医学科学院肿瘤医院）；彭爱荣（山东省淄博市中心医院）；裘佳佳（上海复旦大学附属肿瘤医院）；王建新（河北医科大学第四医院 河北省肿瘤医院）；王影新（北京大学第一医院）；王丹丹（解放军总医院第一医学中心）；王萍（解放军总医院第一医学中心）；尤渺宁（北京肿瘤医院）；于新颖（北京肿瘤医院）；杨春敏（广东省中医院大学城医院）；尤渺宁（北京大学肿瘤医院）；张志茹（吉林大学白求恩第一医院）；张惠婷（中山大学肿瘤防治中心）；张男（上海交通大学附属瑞金医院）；赵岚（解放军总医院）； 赵权萍（北京大学人民医院）；张静（解放军总医院）；朱艳（河南省肿瘤医院）；朱富娣（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）
所有编写组成员均声明不存在利益冲突
